Europaudvalget 2018-19 (1. samling)
EUU Alm.del Bilag 505
Offentligt
2028839_0001.png
Memo
To
Reg.
From
Miljøstyrelsen, P&B
[Tekst]
Susanne Hougaard Bennekou
Gennemgang af studie vedrørende sammenhængen mel-
lem glyphosat og kræftsygdommen Non-Hodgkins Lymfom
”Exposure to Glyphosate-Based
Herbicides and Risk for Non-Hodgkin Lymphoma:
A Meta-Analysis and Supporting Evidence”,
af
L. Zhang, L. Rana, R.M. Shaffer, E.
Taioli, L. Sheppard blev publiceret I Mutation Research, februar 2019. Nærværen-
de notat er en gennemgang og vurdering af artiklen.
6 March 2019
shobe
Beskrivelse af undersøgelsen
Fund:
På baggrund af en meta-analyse af epidemiologiske data, som har undersøgt
sammenhængen mellem udsættelse for glyphosat-holdige sprøjtemidler og udvik-
lingen af Non-Hodgkin Lymfom (NHL)
en type kræft som opstår i lymfeknuderne -
fandt man, at hvis man har haft en høj eksponering overfor glyphosat, har man en
41% øget risiko for at udvikle NHL.
Metode:
Studiet er en såkaldt meta-analyse, dvs. der er ikke lavet nye data, men undersø-
gelsen beror på nye analyser af eksisterende data
i dette tilfælde epidemiologi-
ske data.
Forskerne ønskede at undersøge sammenhængen mellem høj eksponering over-
for glyphosat og udvikling af NHL. Til det formål lavede de en søgning på relevante
publikationer i databaser (PubMed, IARC, US-EPA, JMPR). Efter at sorteret studier
fra som ikke opfyldt de kriterier, de have opsat, ender de med at inkludere 6 epi-
demiologiske undersøgelser i meta-analysen. Disse 6 undersøgelser omfatter:
5 case-control studier
1 kohorte undersøgelse (med resultater fra analyser i 2005 og 2017)
Data-grundlag:
REG-no. DK 30 06 09 46
DTU Food
National Food Institute
Kemitorv et
Building 201
2800 Kgs. Ly ngby
Denmark
Tel.. +45 35 88 70 00
Dir. +45 93510816
shobe@f ood.dtu.dk
www.f ood.dtu.dk
EUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 505: Kopi af MOF alm. del - svar på spm. 596 om de nye oplysninger om sammenhængen mellem glyphosat og kræftsygdommen Non-Hodgkins lymfom giver anledning til bekymring, og agter ministeren at handle på disse oplysninger, fra miljø- og fødevareministeren
2028839_0002.png
Alle de fem case-kontrol undersøgelser blev vurderet under EU-vurderingen af
glyphosat (glyphosate_Addendum1_IA RC-monograph2015);
Erikson et al. (2008) - 29 cases og 18 kontroller. Eksponering overfor
glyphosat >10 dage versus aldrig. Odds ratio var 2.02 (1.10-3.71). Der blev
justeret for udsættelse for andre pesticider, så nogen grad af justering for
Konfounders blev udført. Validiteten blev scoret som lav/medium.
Orsi et al (2009)
12 cases og 24 kontroller. Eksponering overfor glypho-
sat versus aldrig. Ingen forøget odds ration. Validiteten blev scoret som
middel.
Hardell et al. (2002). Man har lagt to tidligere undersøgelser sammen
(Hardell 1999 og Nordström (1998)
– case 515 af NHL og CHL (”Hairy Cell
Leukæmi”) og 1141 kontroller.
Eksponering overfor glyphosat versus al-
drig. Odds ration blev rapporteret til 3,04 (1,08-8,52). Der blev justeret for
udsættelse for andre pesticider, så nogen grad af justering for Konfounders
blev udført. Studiet blev vurderet som ikke værende pålideligt fordi to stu-
dier med forskellige end-points (NHL og CHL) blev lagt sammen for at øge
styrken.
McDuffie et al. (2001)
517 cases og 1506 kontroller. Odds ration 1,2
(0,83-1,74). Eksponering overfor glyphosat > 2dage versus aldrig. Validite-
ten blev scoret som lav/medium.
De Roos et al. (2003). 36 cases
ikke-eksponerede (kontroller) ikke af-
rapporteret. Eksponering overfor glyphosat versus aldrig. Afrapporterer re-
sultater ved at lægge tre case-kontrol studier sammen. Eksponering 337,2
intensitets-vægtede livstids eksponeringsdage (antal dage brugt x intensi-
tetsscores) versus ingen. Odds ratio 2,1 (1,1- 4). Der blev justeret for ud-
sættelse for andre pesticider, så nogen grad af justering for konfounders
blev udført. Validiteten kunne ikke vurderes, idet studiet er ikke afrapporte-
ret tilstrækkeligt, men studiet blev vurderet som relevant ift. glyphosat vur-
deringen.
Både Zhang et al. og EU-vurderingsrapport en konkluderer at kvaliteten af case-
kontrol studierne ikke er høj (middel til lav). Der er usikkerhed vedrørende multipel
eksponering (eksponering over for andre pesticider/kemikalier), som er en generel
usikkerhed ved befolkningsunders øgelser.
Endvidere blev kohorte-undersøgelsen fra 2005 også vurderet:
De Roos et al. (2005). Studiet er en afrapportering af Agricultural Health
Study (AHS) hvor sammenhængen mellem pesticid-eksponering og udvik-
ling af cancer blev undersøgt i USA. Der var 92 cases. Den relative risiko
var 1,1 (0,7-1,9). Validiteten blev vurderet som høj/medium, idet det er et
kohortestudie med kontrol af relevante konfounders, dog stadig med svag-
hed ift. eksponering overfor mange stoffer og ikke glyphosat alene.
Page 2 of 7
EUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 505: Kopi af MOF alm. del - svar på spm. 596 om de nye oplysninger om sammenhængen mellem glyphosat og kræftsygdommen Non-Hodgkins lymfom giver anledning til bekymring, og agter ministeren at handle på disse oplysninger, fra miljø- og fødevareministeren
2028839_0003.png
I nærværende publikation er resultaterne taget med fra en ny og større analyse af
AHS kohorten (Andreotti et al. 2018). Denne undersøgelse er
ik k e
blevet vurderet i
forbindelse med EU-vurderingen af glyphosat. Livs-eksponeringen af brug af
glyphosat (og 49 andre pesticider) blev vurderet ved tre mål: ingen/aldrig brugt,
antal dage brugt (dage/år x antal år) og intensitets-vægtede antal livstidsdage (an-
tal dage brugt x intensitetsscores). Eksponeringen kunne på den baggrund inddelt i
”ingen”
eksponering og 4 kvartiler. Den nye AHS undersøgelse har over 50.000
personer indrulleret, som sprøjter med pesticider. Der var 575 NHL cases i under-
søgelsen. Andreotti et al afrapporterer følgende for NHL
1. Kvartil (1-598,9): Relativ risiko 0,83 (0,59-1,18)
2. Kvartil (599-1649,9): Relativ risiko 0,83 (0,61 -1,12)
3. Kvartil (1650-4339,9): Relativ risiko 0,88 (0,65
1,19)
4. Kvartil (>4340): Relativ risiko 0,87 (0,64
1,2)
På den baggrund konkluderer Andreotti et al., at der ikke var nogen øget relativ
risiko for udvikling af NHL og eksponering overfor glyphosat.
Som fremgår af data supplement til artiklen, så har de også analyseret data og
stratificeret
dem ift. ”life-time lag”;
det vil sige hvornår man har været udsat for
glyphosat, og hvornår man derefter udvikler sygdommen. For hvert kvartil har man
lavet analyser af den relative risiko efter 5, 10, 15 og 20 års life-time lag.
For den 4 kvartil (data fra den kvartil benyttes af Zhang et al.) sås følgende:
5 år: Relativ risiko 0,88 (0,66-1,17), p-trend: 0,58
10 år: Relativ risiko 0,85 (0,65-1,12), p-trend: 0,37
15 år: Relativ risiko 0,91 (0,69-1,2), p-trend: 0,62
20 år: Relativ risiko 1,13 (0,85-1,52), p-trend: 0,69
I meta-analysen inddrog Zhang et al. data fra 20 års life-time lag.
Endvidere laver forfatterne en vurdering af dyrestudier og mekanistiske data ift.
udvikling af NHL ved glyphosat eksponering. Det drejer sig om en opsummering af
data på kræftundersøgelser i mus. Disse er afrapporteret og vurderet i detaljer i EU
(RAR 2015) og nyere (og ikke vurderet i forbindelse med EU-vurderingen) og æl-
dre mekanistiske studier. Her diskuteres forskellige mekanismer: immunsuppressi-
on og påvirkning af tarmbakterier, hormonforstyrrelsesmedieret, genetiske ændrin-
ger og oxidativt stress.
Forfatterne konkluderer, at der er støttende mekanistisk evidens.
Vurdering af undersøgelsen
Page 3 of 7
EUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 505: Kopi af MOF alm. del - svar på spm. 596 om de nye oplysninger om sammenhængen mellem glyphosat og kræftsygdommen Non-Hodgkins lymfom giver anledning til bekymring, og agter ministeren at handle på disse oplysninger, fra miljø- og fødevareministeren
2028839_0004.png
Undersøgelsen vurderes i forhold til eksisterende vurderinger fra EU og ud fra me-
toder beskrevet i
ved EFSA’s
Scientific Opinion of the PPR Panel on the follow-up
of the
findings of the External Scientific Report ‘Literature review of epidemiological
studies linking exposure to pesticides and health effects’, 2017 og “Anbefalinger for
brug af epidemiologiske undersøgelser i
risikovurdering af pesticider” og Notat 1. ”
Notat 1 fra arbejdsgruppen vedr. børneleukæmi og pesticider:
Beskrivelse af muligheder for at bruge befolkningsunders øgelser i vurdering af
pesticider og hvad det betyder for vurdering af risikoen for gravide - herunder be-
grænsninger ved denne type undersøgelser og behov for yderligere undersøgel-
ser”,
2019, fra Miljø- og Fødevareministeriets arbejdsgruppe.
Det er ikke homogene data, der er indgået i undersøgelsen
5 case-kontrol studier
og et kohorte studie. Det vil sige, at et stort, højkvalitets studie, er analyseret sam-
men med case-kontrol studier med meget mindre prøvetagning, hvor der mangler
tidsmæssig temporalitet.
Ligeledes, som fremgår ovenfor, er der meget stor forskel mellem studierne ift.
præcisionen i eksponeringsestimatet. Case-kontrol studiernes eksponeringsesti-
mater er generelt meget svage fra glyphosat-eksponering versus ingen og op til
>10 dage versus ingen eksponering, mens AHS studiet har et langt mere præcist
estimat. Det er en svaghed i meta-analysen af Zhang et al., at man har kombineret
så heterogene data i en meta-analyse.
Særligt er det værd at bemærke, at analysen lavet i AHS studiet, som er langt det
stærkeste studier, ikke støtter konklusionen i Zhang et al.; Andreotti et al. konklu-
derer
ik k e,
at der en øget risiko for NHL, mens det konkluderes i Zhang et al.
En anerkendt epidemiolog inden for kræftforskning, professor G. Kabat, har efter-
følgende publiceret en kommentar/analyse af studiet
(https://geneticliteracyproject.org/2019/02/18/41-glyphosate-cancer-increase-claim-
under-fire-did-the-authors-of-new-meta-study -deliberately-manipulat e-data-or-just-
botch-their-analysis/).
Heri kritiserer han særligt, at Zhang et al. ikke har forklaret
hvorfor de vælger inkluderer data efter 20 års life-time lag, men ikke 15 eller 10 år.
Han postulerer, at hvis man havde valgt 15 år eller 10 års life-time lag ville der
formodentligt ikke have været en forøget relativ risiko. G. Kabat mener, at under
alle omstændigheder burde den relative risiko være beregnet for de øvrige life-time
lags.
Analysen vedrørende dyrestudierne og de mekanistisk in vitro studier er ikke sær-
ligt fyldestgørende.
Analysen af studierne i mus bibringer intet nyt ift. EFSA vurderingen. I EU-
vurderingen kommer man frem til at muse-studierne, selvom der i nogle ses en
statistisk forøget forekomst af malignt lymfom (en kræftsygdom som ligner NHL)
hos hanmus i nogle af studierne, så er der ikke er evidens for at glyphosat giver
Page 4 of 7
EUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 505: Kopi af MOF alm. del - svar på spm. 596 om de nye oplysninger om sammenhængen mellem glyphosat og kræftsygdommen Non-Hodgkins lymfom giver anledning til bekymring, og agter ministeren at handle på disse oplysninger, fra miljø- og fødevareministeren
2028839_0005.png
kræft. Det vurderes, at de fund der er i mus ikke er relevante, idet enten lægger de
inden for historiske kontrol data, eller så ses de ved ekstreme doser (over 1000
mg/kg/dag), eller også er selve studiet ikke validt pga. af infektioner.
Der diskuteres forskellige mulige mekanistiske forklaringer
immunsuppression,
hormonforstyrrende effekter, genetiske ændringer og oxidativt stress. Der findes en
meget stor mængde litteratur inden for disse områder, men kun en mindre del dis-
kuteres og ret selektivt. Eksempelvis nævnes der undersøgelser vedr. glyphposats
effekt på tarmbakterier, men der nævnes ikke undersøgelse hvor dette ikke kunne
bekræftes (Nielsen et al. 2018). Ligeledes i relation til mulige endokrint medierede
mekanismer, nævnes nogle publicerede dyrestuder, men disse diskuteres ikke i
forhold til de omfattende data, der findes i forbindelse med eksempelvis EU-
vurderingen, og at man i EU-vurderingen vurderede, at der ikke var tegn på at
glyphosat er hormonforstyrrende.
I forhold til genetiske ændringer, så refereres ikke til EU-vurderingen af de meget
omfattende data (også fra den åbne litteratur), og hvori det konkluderes at glypho-
sat i sig selv ikke giver skader på arveanlæggene. Zhang et al. nævner et par en-
kelte studier med positive fund uden at diskutere disse ift. den øvrige evidens.
Ift. oxidativt stress diskuteres enkelte af de studier, der er blevet vurderet i forbin-
delse med EU-vurderingen (EFSA 2017).
Konklusion
“Exposure
to Glyphosate-Based Herbicides and Risk for Non-Hodgkin Lymphoma:
A Meta-Analysis and Supporting Evidence” af L. Zhang et al., 2019 er en ny analy-
se af eksisterende epidemiologiske data om sammenhængen mellem glyphosat
eksponering og udvikling af NHL.
I analysen indgår data fra 6 undersøgelser, 5 case-kontrol studier og et kohorte
studie. De 5 case-kontrol studier er alle blevet vurderet i forbindelse med EU-
vurderingen. Generelt er de ikke særligt stærke, idet de er relativt små i størrelse,
deres eksponeringsestimater er meget upræcise, at der kun delvist er justeret for
confounding i nogle af studierne. De fleste af de undersøgelser afrapportere en
forøget odds ratio for NHL og eksponering overfor glyphosat.
Kohorteundersøgels en fra 2017 indgik ikke i EU-vurderingen, men det gjorde en
tidligere analyse af den samme kohorte fra 2005. Kohorte-undersøgelsen er langt
den stærkeste. I begge analyser af kohorten, finder man ikke en øget relativ risiko
for udvikling af NHL og eksponering overfor glyphosat. Det er vurderingen, at
grundet metodologiske årsager, at undersøgelsen af Zhang et al. ikke væsentligt
styrker konklusionerne fra de enkelte undersøgelser hver for sig. Hvad angår en
mulig sammenhæng mellem eksponering overfor glyphos at og udvikling af NHL,
giver kohorte-undersøgelsen i sig selv langt det mest robuste data-grundlag. Kon-
Page 5 of 7
EUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 505: Kopi af MOF alm. del - svar på spm. 596 om de nye oplysninger om sammenhængen mellem glyphosat og kræftsygdommen Non-Hodgkins lymfom giver anledning til bekymring, og agter ministeren at handle på disse oplysninger, fra miljø- og fødevareministeren
2028839_0006.png
klusionen var, at der ikke var nogen sammenhæng mellem glyphosat eksponering
og udvikling af NHL.
Generelt er der ved alle befolkningsunders øgelserne nævnt usikkerhed i forbindel-
se med udsættelse for andre stoffer.
Den mekanistiske analyse foretaget i Zhang et al. er ikke fyldestgørende og uddy-
bende. Overordnet er det vurderingen, at Zhang et al. ikke bibringer væsentlig ny
viden, som anfægter EU-vurderingen af dyrestudierne samt viden fra den åbne
litteratur.
Referencer
L. Zhang, L. Rana, R.M. Shaffer, E. Taioli, L. Sheppard Exposure to Glyphosate-
Based Herbicides and Risk for Non-Hodgkin Lymphoma: A Meta-Analysis and
Supporting Evidence”.
Mutation Research, februar 2019.
Andreotti G, Koutros S, Hofmann JN, Sandler DP, Lubin JH, Lynch CF, Lerro CC,
De Roos AJ, Parks CG, Alavanja MC, Silverman DT, Beane Freeman LE.
Glyphosate Use and Cancer Incidence in the Agricultural Health Study.
J Natl Cancer Inst. 2018 May 1;110(5):509-516.
Renewal Assessment Report. Glyphosate Addendum 1 to RAR. Assessment of
IARC Monographs Volume 112 (2015): Glyphosate. RMS: Germany. 31 August
2016.
Renewal Assessment Report. Glyphosate RMS: Germany. 18 December 2013.
Revised 29 January 2015.
EFSA (European Food Safety Authority), 2017. Conclusion on the peer review of
the pesticide risk assessment of the potent ial endocrine disrupting properties of
glyphosate. EFSA Journal 2017;15(9):4979, 20 pp.
EFSA PPR Panel (EFSA Panel on Plant Protection Products and their Residues),
Ockleford C, Adriaanse P, Berny P, Brock T, Duquesne S, Grilli S, Hougaard S,
Klein M, Kuhl T, Laskowski R, Machera K, Pelkonen O, Pieper S, Smith R, Stem-
Page 6 of 7
EUU, Alm.del - 2018-19 (1. samling) - Bilag 505: Kopi af MOF alm. del - svar på spm. 596 om de nye oplysninger om sammenhængen mellem glyphosat og kræftsygdommen Non-Hodgkins lymfom giver anledning til bekymring, og agter ministeren at handle på disse oplysninger, fra miljø- og fødevareministeren
2028839_0007.png
mer M, Sundh I, Teodorovic I, Tiktak A,Topping CJ, Wolterink G, Bottai M, Hall-
dorsson T, Hamey P, Rambourg M-O, Tzoulaki I, Court Marques D, Crivellente F,
Deluyker H and Hernandez-Jerez AF, 2017. Scientific Opinion of the PPR Panel on
the follow-up
of the findings of the External Scientific Report ‘Literature review of
epidemiological studies
linking exposure to pesticides and health effects’.
EFSA
Journal 2017;15(10):5007, 101 pp.
Anbefalinger for brug af epidemiologiske undersøgelser i risikovurdering af pestici-
der. Miljø- og Fødevareministeriet. 28. januar 2019.03.06
Notat 1 fra arbejdsgruppen vedr. børneleukæmi og pesticider:
Beskrivelse af muligheder for at bruge befolkningsunders øgelser i vurdering af
pesticider og hvad det betyder for vurdering af risikoen for gravide - herunder be-
grænsninger ved denne type undersøgelser og behov for yderligere undersøgel-
ser.
Kabat, G. 41% glyphosate-cancer increase claim under fire: Did authors of new
meta-study deliberately manipulate data or just botch their analysis?
https://geneticliteracyproject.org/2019/02/18/41 -glyphosate-cancer-increase-claim-
under-fire-did-the-authors-of-new-meta-study -deliberately-manipulat e-data-or-just-
botch-their-analysis/
Nielsen LN, Roager HM, Casas ME, Frandsen HL, Gosewinkel U, Bester K, Licht
TR, Hendriksen NB, Bahl MI. Glyphosate has limited short-term effects on com-
mensal bacterial community composition in the gut environment due to sufficient
aromatic amino acid levels. Environ Pollut. 2018 Feb;233:364-376.
Page 7 of 7